近期，和黄医药（00013.HK）宣布，美国食品药品监督管理局 （以下简称“FDA”）已受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请，并予以优先审评。

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值得关注的是，2022年，和黄医药的索凡替尼曾申请FDA批准上市未果。根据和黄医药此前公告，FDA认为需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持索凡替尼在美国的获批。

近年，多个国内创新药品在海外市场得到验证。“出海”俨然成为了国内创新药企的一条不得不走的道路，在索凡替尼申报受挫的背景下，市场对于呋喹替尼能否顺利出海颇为关注。

就和黄医药在呋喹替尼的国际多中心临床试验做了哪些工作等问题，《中国经营报》记者致函和黄医药。和黄医药方面对此表示，公司一直以来都致力于长期、全方位管线的全球开发战略。公司相信FDA对于MRCT的要求是为了确保其数据能充分代表相关患者人群，是符合患者利益的。这一要求对于坚持全球开发的公司来说也是一个机遇，也对寻求产品海外上市的创新药企提出了更明确的要求。

出海热情不减

事实上，这并非和黄医药第一次闯关FDA。

2019 年11月，索凡替尼获FDA授予孤儿药资格用于治疗胰腺神经内分泌瘤。2020年4月，索凡替尼获授予取得快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤。FDA于2021年6月受理了提交的新药上市申请。

2022年4月，和黄医药收到FDA 就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出的完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

和黄医药方面介绍，公司一直以来都致力于长期、全方位管线的全球开发战略。公司相信 FDA对于MRCT的要求是为了确保其数据能充分代表相关患者人群，是符合患者利益的。这一要求对于坚持全球开发的公司来说也是一个机遇，也对寻求产品海外上市的创新药企提出了更明确的要求。药企在寻求海外上市时，需要更全面地考虑全球注册研究的患者代表性以及不同地区临床实践的差异，并保持与海外监管机构沟通。此外，在临床试验以及数据管理等方面，也可以采取更高效、更精准的方式，例如通过数字化的手段等，便于协调多中心的临床研究以及管理庞大的临床数据。

和黄医药公告显示，FRESCO-2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的III期国际多中心临床试验（MRCT），旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者。FRESCO-2 研究达到了主要终点及关键次要终点，研究显示呋喹替尼治疗在总生存期和无进展生存期方面均达到具有统计学意义和临床意义的显著改善。研究结果显示，呋喹替尼给药组患者mOS为7.4个月，相比安慰剂组提升2.6个月，mPFS为3.7个月，相比于安慰剂组患者提升1.9月，并且在所有亚组分析中都取得高度一致的积极结果。给药组疾病控制率（DCR）为55.5%，相对于安慰剂组16.1%提升显著。各项主要临床指标与此前在中国进行的FRESCO研究结果保持一致。

对于患者比重分布的考虑，和黄医药方面表示，FRESCO-2全球多中心III期研究共纳入了14个国家超过150个研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均为欧美患者。公司在这一MRCT研究启动前与FDA、欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品和医疗器械局（PMDA）均进行了沟通，研究设计是经过上述监管机构的审阅以及确认后决定。

对于呋喹替尼的申报，和黄医药方面表示，FRESCO及FRESCO-2研究只是呋喹替尼新药上市申请数据包的其中一部分，除了这两项关键性III期研究以外，上市申请还包含了其他早期支持性研究的数据。公司在FRESCO-2研究启动前，与FDA进行了大量的沟通后达成了这一决定。呋喹替尼在FRESCO中国III期研究中已经展现出了强大的疗效及良好的安全性。而FRESCO-2研究则进一步补充了呋喹替尼在全球各个地区、人种以及最新临床实践下的更丰富的数据。两项III期研究展现出了高度的一致性，加上大量的其他的支持性研究数据，共同为呋喹替尼的海外注册提供了有力的依据。

近年，和黄医药研发投入不菲，研发费用由2018年的1.1亿美元上升至2022年的3.9亿美元。2022年，和黄医药实现营业收入4.26亿美元，净亏损为3.61亿美元。

海外市场广阔

2018年，呋喹替尼在国内上市，并在2020年1月纳入中国国家医保药品目录。和黄医药2022年年报显示，呋喹替尼的市场销售额由2021年的7100万美元增长至2022年的9350万美元。

实际上，受限于国内的支付环境，全球化才是国内创新药企的“星辰大海”。

根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，结直肠癌2020年估计造成超过93.5万人死亡。在美国，2023年估计将新增15.3万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。

和黄医药方面介绍，近年来，结直肠癌治疗领域虽然也有一些新的疗法出现，但大多是需要满足特定的生物标志物要求，然而大部分患者未携带可作为治疗靶点的突变，治疗选择依然非常有限。倘若呋喹替尼获批，其将成为美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂。除结直肠癌以外，和黄医药与武田也将继续探索呋喹替尼在其他适应证的更多应用。“总体来说，公司相信呋喹替尼在海外的市场前景是相当广阔的。”

和黄医药表示，公司所有创新药物从研发之初，都以打造国际化的差异性和全球竞争力为目标。立足中国，面向世界，创造真正的临床价值是和黄医药一直以来的追求。寻求海外获批上市不仅拓宽了公司的市场和机会，也是将本土创新带向世界范围内有需要的患者，为全球未满足的医疗需求提供中国解决方案。

对于本次申请的进程，和黄医药方面表示，基于FRESCO中国III期研究的结果，呋喹替尼2018年9月在中国获批上市。其后公司一直与FDA以及全球其他的主要监管机构保持密切沟通，以确定呋喹替尼的全球注册路径。2020年6月，FDA授予呋喹替尼快速通道资格，开发用于治疗转移性结直肠癌患者。

基于与监管机构的沟通，公司确定了呋喹替尼的全球III期注册研究方案，并于2020年9月启动了FRESCO-2研究，该研究在2021年12月提前完成患者入组。FRESCO-2研究取得了积极结果，并于2022年9月在ESMO年会上公布了数据，公司随即启动了呋喹替尼在美国新药上市申请的滚动提交。2023年1月，和黄医药与武田制药达成独家许可协议，在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产，共同改善癌症患者的治疗水平。

2023年5月，FDA受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请, 并予以优先审评，PDUFA目标审评日期为2023年11月30日。

6月15日，和黄医药宣布，呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌的上市许可申请已获欧洲药品管理局确认。

和黄医药表示，与此同时呋喹替尼在日本的上市许可申请也在积极筹备中。目前，和黄医药正与武田携手，共同推进呋喹替尼在海外的申报及进行上市前的准备工作，希望尽快将这一创新疗法带向海外的患者。

（文章来源：中国经营网）